SARS

Nature Communications volume 14、記事番号: 1299 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

mRNAベースのワクチンは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発生と重症度を劇的に軽減しますが、まれにワクチン関連の副作用を伴うことがあります。 これらの毒性と、SARS-CoV-2感染が自己抗体の発生に関連しているという観察と組み合わせると、新型コロナウイルス感染症ワクチンが、特に自己免疫患者における自己抗体の発生を促進する可能性があるのではないかという疑問が生じている。 今回我々は、迅速細胞外抗原プロファイリングを使用して、145人の健康な個人、38人の自己免疫疾患患者、8人のmRNAワクチン関連心筋炎患者におけるSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種後の自己およびウイルス指向性の体液性反応を特徴付けた。 我々は、ほとんどの人がワクチン接種後に強力なウイルス特異的抗体反応を生成したが、特定の免疫抑制モードにある自己免疫患者ではこの反応の質が損なわれていることを確認した。 自己抗体の動態は、新しい自己抗体反応性の有病率の増加を示す新型コロナウイルス感染症患者と比較して、ワクチン接種を受けたすべての患者で著しく安定しています。 ワクチン関連心筋炎患者は、対照と比較して自己抗体反応性が増加していません。 要約すると、我々の研究結果は、mRNAワクチンがSARS-CoV-2免疫を急性COVID-19中に観察される自己抗体反応から切り離すことを示している。

SARS-CoV-2 に対する mRNA ベースのワクチンは、伝染性の高い変異体や亜変異体 3 であっても、症候性感染と COVID-19 疾患の重症化の予防に顕著な効果を示しています 1,2。 これらのワクチンによって引き起こされる活発な免疫応答は、IL-15、IFNγ、CXCL104 などのサイトカインの循環血漿濃度の上昇を含む全身性炎症反応を伴うことがよくあります。 全体的な安全性は他の FDA 承認ワクチンに比べて劣っていますが、一般的なインフルエンザのような症状からまれな心筋炎に至るまでの有害事象が観察されています5。 さらに、これらのワクチンは、既存の自己免疫疾患を持つ患者における疾患の再燃と関連しています6。

以前、私たちと他の研究者は、急性 SARS-CoV-2 感染が自己抗体反応性の上昇と関連しており、これが疾患の重症度と相関していることを発見しました 7,8。 これらの反応性の一部は以前から存在していた可能性がありますが、その他の反応性は新たに発生したもの、または感染の発症と同時に増加傾向を示したものもあります。 これらの抗体の病因はまだ完全に解明されておらず、「分子模倣」など、SARS-CoV2スパイクタンパク質に固有の潜在的なメカニズムにより、同じ抗原を標的とするワクチンが体液性自己免疫も促進する可能性が高まっている。 さらに、ワクチン接種後の自己抗体反応が、未感染者と比較して、以前に新型コロナウイルスに感染した個人で異なるかどうかはまだ調査されていない。

この研究では、エキソプロテオーム全体の自己抗体スクリーニングプラットフォームであるREAPを使用して、新規の自己抗体反応性の増加と増加した有病率を特徴とする急性新型コロナウイルス感染症と比較して、ワクチン接種中の自己抗体が安定であることを示します。

私たちは、ワクチン接種前後の3つの別々のコホートの自己抗体およびSARS-CoV-2特異的抗体反応を連続的にモニタリングしました（図1A）。 最初のコホート9は、エール・ニューヘブン病院（YNHH）の医療従事者（HCW）33人で構成され、約半数がSARS-CoV-2の血清陽性であった（補足表1）。 2 番目のコホートは、Benaroya Research Institute (BRI) によって募集された既存の自己免疫疾患を持つ 38 名と、一致する健康な対照 25 名で構成されました (補足表 2)。 自己免疫疾患コホートは、多発性硬化症（MS）患者13人、関節リウマチ（RA）患者13人、全身性エリテマトーデス（SLE）、1型糖尿病（T1D）、クローン病（CD）患者各3人など多様でした。 。 3番目のコホートは、少なくとも4週間前に不活化全ビリオンワクチンCoronaVacの2回投与コースを受けたドミニカ共和国のボランティア87人で構成されました（補足表3）。 このコホートでは、mRNA ワクチンが「追加免疫」として投与されました。 ワクチン接種がない場合の長期的な自己抗体の動態を評価するために、長期にわたって監視された 26 人の個人のグループも含めました。 この長期的対照コホートは、14 人の健康な患者と 12 人の 1 型糖尿病患者で構成されました (補足表 4)。

イェール大学の医療従事者: 2 回接種の mRNA ワクチン。 血漿は次の時点で採取されました。 投与前 1 - ワクチン接種の直前。 d7—投与 1 から 7 日後。 投与前 2 - 投与 2 の直前、投与 1 から約 21 ～ 28 日後。 d7 pd2 - 投与 2 後 7 日目。 d28 pd2—投与 2 後 28 日目。BRI: 2 回投与の mRNA ワクチン。 投与前 1、つまりワクチン接種の前に採取された血漿。 d14 pd2 - 投与 2 後 14 日目。 d90 pd2 - 投与後 90 日目 2. コロナバックブースター: コロナバック 2 回接種から 4 週間以上後の 1 回接種の mRNA ワクチン。 プレブースター、つまりワクチン接種の前に収集された血漿。 d28 - 追加免疫後 28 日目。 長期的対照コホート: ワクチン接種を受けていない参加者。 血漿はd0—0日目に収集されました。 d7—7 日目。 d30—30日目。 d60—60日目。 d90—90日目。 d120—120日目）エール大学HCWコホート、コロナバックブースターコホート、BRIコホートにおけるワクチン接種前からワクチン接種後の各患者のB-D CoV-2-RBD REAPスコア。 ドットの各ペアは 1 人の個人を表します。 E、F 最終時点での CoV-2-RBD REAP スコア (E) および SARS-CoV-2 中和能力 (F)。 有意性は一元配置分散分析によって評価されました (p = 2.45E − 7 (E)、p = 2.81E − 6 (F)、ダネット検定を使用して事後検定を実行し、すべての列の平均を健康な対照と比較しました (CD20 vs対照: p = 5.1E − 8 (E)、CTLA4 対対照: p = 0.0145 (E)、CD20 対対照: p = 1.35E − 7 (F)、TNF/DM 対対照: p = 0.034 (F). 箱ひげ図のボックスはデータの 25 ～ 75 パーセンタイルを示し、中央の線は中央値を表し、上/下のひげはそれぞれ 1.5 × 75/25 四分位範囲内の最大/最小値を表します。N = 25 健康な個人、 38 人の自己免疫患者。G 中和能と S1 RBD ELISA 反応性。回帰は、健康な参加者に対する log(PRNT50) と S1 RBD ELISA の関係を示します。95% CI を陰影付け、回帰直線を中心に示します。各ドットは 1 人の個人を表します。N = 25 健康人個人、38 人の自己免疫患者 HS 総 ELISA 反応性 (ng/ml) 対 S1 RBD ELISA 反応性 (ng/ml)、自己免疫疾患の状態および薬物カテゴリーによって層別化。 ****p < 0.0001、***p < 0.001 **p < 0.01、*p < 0.05。

細胞外抗原および SARS-CoV-2 S1 受容体結合ドメイン (SARS-CoV-2-RBD) に対する抗体応答を測定するために、細胞外抗原の同時評価を可能にする酵母ディスプレイ ライブラリ プラットフォームである高速細胞外抗体プロファイリング (REAP) を使用しました。 6183 個のヒト細胞外タンパク質、ペプチドエピトープ、および SARS-CoV-2 RBD7、10 を含む一般的なコロナウイルス スパイク RBD タンパク質に対する抗体反応性。 REAP によって検出された抗体反応性は、抗体力価と強い相関関係がある REAP スコア (「方法」を参照) によって定量化されます。

予想通り、HCW コホートのすべての個体はワクチン接種後の REAP による SARS-CoV-2-RBD に対して反応性を示し (図 1B)、血清陰性の個体はすべて新たな反応を示しました。 血清陽性者の SARS-CoV-2-RBD REAP スコアは、ワクチン接種後に安定して高い値を維持するか、増加しました。 コロナバックブースターコホート内では、反応はよりばらつきがありましたが、主に増加するか、安定したままでした（図1C）。 BRIコホート内では、すべての健康な個人とほとんどの自己免疫患者がワクチン接種に反応し、最終時点でSARS-CoV-2-RBDに対する反応性を示しました（図1D）。 抗CD20 B細胞除去療法を受けている患者（その大多数は多発性硬化症（MS）と診断されている）では、ワクチン接種後のSARS-CoV-2-RBD抗体反応が有意に低かった（p < 0.0001）（図1E、S1A）。 この治療グループ内では、オクレリズマブを服用しているMS患者は、リツキシマブを服用している他の自己免疫疾患の患者よりも体液性反応を引き起こす可能性が低かった（図S1B）。 ほとんどの MS 患者は SARS-CoV-2-RBD 抗体反応を生成しませんでしたが、2 人の患者（1 人は治療を受けておらず、1 人はフマル酸ジメチル（DMF）を受けていました）は、REAP により正常な SARS-CoV-2-RBD 抗体反応を生成しました（図） .S1C）。

BRIコホートにおける自己免疫のある健常人におけるSARS-CoV-2免疫反応をさらに特徴付けるために、S1 RBDおよび完全スパイクタンパク質（S total）のELISA、およびSARS-CoV-2株米国に対する中和アッセイを実施した。 -WA1/2020。 SARS-CoV-2-RBD REAPスコアとS1 RBD ELISA力価の間に強い相関関係（R = 0.9、p < 2.2e−16）が見つかり（図S1D）、REAPから得られた上記の結論を裏付けています。 興味深いことに、ほとんどの自己免疫患者は、抗S1 RBD力価またはREAPスコアによって測定されるワクチン接種に対して正常な反応を示しましたが、これらの患者は中和能力（PRNT50）の低下も示しました（図1F）。 この傾向は、抗 CD20 B 細胞枯渇患者で特に顕著でした (p < 0.0001)。 図 1G は、すべての患者の S1 RBD ELISA 力価と PRNT50 を示しており、健康な個人のみにおけるこれら 2 つのパラメーター間の関係を線形回帰しています。 回帰直線の右下に該当する患者のサブセット、たとえば、抗TNFα療法および/または疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）療法を受けている数人の患者は、中和能力が低く、高い抗S1 RBD力価を示しました。抗 RBD 力価を示すことは、免疫抑制療法を受けている患者の体液性免疫防御の質を完全に反映しているわけではない可能性があります。 最後に、S1 RBD 特異的応答を生成しなかった一部の患者は、ELISA によると S total に対する反応性を示し、非 RBD エピトープの標的化につながる可能性のある制約された体液性応答をさらに裏付けています (図 1H)。

次に、REAP を使用して、ワクチン接種中の細胞外抗原に対する自己反応性の変化を調査しました。 自己免疫疾患患者はワクチン接種前に既存の自己抗体反応性の数がより広範囲でしたが、反応性の平均数は対照または自己免疫疾患患者の間で有意な差はなく、さまざまな自己免疫診断の間でも差はありませんでした（図S2A、図S2A、 S2B）。 同様に、イェール大学のHCWコホートとCoronaVacブースターコホートでは、以前にSARS-CoV2に感染したことのある人と未感染の人の間で、既存の反応性の数に差はありませんでした（図S2C、S2D）。 全体として、ワクチン接種コホートと長期対照コホートの両方において、自己抗体反応性の大部分が長期間にわたって著しく安定していることがわかりました。 たとえば、図2Aは、RA患者（抗TNFα療法中）の自己抗体およびSARS-CoV-2-RBD抗体の軌跡を示しています。 この個人の場合、時間の経過とともに減少した抗 GPC6 を除いて、REAP によって検出された自己抗体はワクチン接種中のスコアで安定していました。 各コホートのすべての個人を重ねて表示するために、最初の時点のスコアをその後の時点のスコアから減算することにより、すべての REAP 抗原スコアを開始スコア 0 に正規化しました。 図 2B は、BRI コホートの各個人における自己抗体の正規化された REAP スコアの軌跡を示しています。 全体として、ワクチン接種中の自己抗体 REAP スコアの変化はゼロ付近であり (99.9% CI: 自己免疫: -0.10 ～ 0.29; 対照: -0.043 ～ 0.56)、自己免疫疾患患者と健常対照の間で差異はありませんでした。

A mRNA ワクチン接種中の RA 患者の抗体 (CoV-2-RBD - 赤、自己抗体 - 灰色、治療用α-TNF Ab - 青)。 B 線プロット: ワクチン接種中の BRI コホートの自己抗体 (青) および CoV-2 RBD (赤) REAP スコアの軌跡 (Exo201 抗原のみ)。 各線は、ベースライン スコア 0 に正規化された 1 つの反応性を表します。密度プロット: BRI コホートにおける反応性の REAP スコア デルタ。 可能性のある薬物抗体 (α-TNF、α-IL6R) は除外されました。 C BRIおよび縦断対照コホート（すべての抗原）における最初から最後の時点までの個人ごとの自己抗体反応性の平均REAPスコア変化。 一元配置分散分析による p = 0.075。 エラーバーは 99% CI を示します。 可能性のある薬物抗体 (α-TNF、α-IL6R) は除外されました。 それぞれの点は 1 人の個人を表します。 反応性がゼロの個人は除外されました。 N = ワクチン/自己免疫: 37; ワクチン/健康: 24; 制御/自己免疫: 8; コントロール/健康:11. D 線プロット: 急性 COVID-19 患者の自己抗体 (青) および CoV-2 RBD (赤) の REAP スコア軌跡 (Exo201 抗原のみ)。 各線は、開始スコア 0 に正規化された 1 つの反応性を表します。DFSO = 症状発症からの日数。 密度プロット: 新型コロナウイルス感染症コホートにおける反応性の REAP スコア デルタ。 可能性のある薬物抗体 (α-TNF、α-IL6R) は除外されました。 E 反応性が増加した患者の割合 (Exo201 抗原のみ)。 p = 1.3E − 7、Kruskal-Wallis による、ダンの事後検定 (ホルム法による補正): 重症 vs ワクチン、p = 6.1E − 7。 重度対対照、p = 1.1E − 3; 中程度対ワクチン、p = 6.1E − 7; 中程度対対照、p = 4.0E − 3。反応性の増加 = 任意の時点で REAP スコアが 3 を超えて増加。 可能性のある薬物抗体 (α-TNF、α-IL6R) は除外されました。 N: 重篤な COVID19: 23; 中等度の新型コロナウイルス感染症19: 36; ワクチン: 183; 対照: 26. F ワクチン関連心筋炎患者または対照における反応性。 Human Protein Atlas 発現データによってグループ化された抗原。 G mRNA ワクチン関連心筋炎コホートと対照における個人ごとの自己抗体反応性。 p = 0.45、対応のない両側 t 検定。 箱ひげ図のボックスはデータの 25 ～ 75 パーセンタイルを表し、中央の線は中央値を表し、上/下のひげはそれぞれ 1.5 × 75/25 四分位範囲内の最大/最小値を表します。 N = コントロール: 8; 心筋炎： 8. 心筋炎患者血清のH IL-1RA自己抗体ELISA。 ****p < 0.0001、***p < 0.001 **p < 0.01、*p < 0.05。

ワクチン接種を受けていない個人の自己抗体の動態も、時間の経過とともにほぼ安定していましたが、ワクチン接種コホートと比較して同程度のばらつきがありました（99.9％CI：自己免疫：-0.62～0.28、健康：-0.37～0.38）（図1）。 S3A）。 個人あたりの平均自己抗体変化（図 2C）も、健康な患者と自己免疫ワクチン接種患者の間で差はなく、両グループのワクチン接種患者と非ワクチン接種患者の間にも差はありませんでした（p = 0.075）。 自己免疫患者と健康な患者の間の類似性は、免疫抑制のオンとオフの自己免疫患者を別々に比較した後でも残り、このグループにおける新しい自己抗体の欠如が免疫抑制によるものではないことを示唆しています（図S3B）。 さらに、4人のRA患者もワクチン接種中またはその前後にグルココルチコイドの投与を受けていた。 グルココルチコイドを投与しているRA患者と投与していないRA患者の間で、個人あたりの平均自己抗体変化に差異は認められませんでした（図S3C）。 同様の傾向が、CoronaVacブースターコホート（99.9％CI：-0.71〜0.16）（図S3D）およびエール大学HCWコホート（図S3E）でも観察されました。 ただし、全体的な自己抗体の変化は両方の HCW グループでわずかに陰性でした (99.9% CI: 血清陰性: -0.50 ～ -0.22; 血清陽性: -0.36 ～ -0.02)。 個人あたりの平均自己抗体の変化は、血清陰性または血清陽性の医療従事者またはワクチン接種を受けていない対照の間で差はありませんでした（p = 0.69）（図S3F）。

次に、SARS-CoV-2ワクチン接種中に観察された自己抗体の軌跡が、急性新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の際に観察されたものと異なるかどうかを尋ねた。 この質問に答えるために、2020 年 3 月から 5 月の間に YNHH に入院した中等度の COVID-19 患者 36 人および重度の 23 人の新型コロナウイルス感染症患者コホートからの REAP データを分析しました 11 (補足表 5)。 視覚的には、ワクチン接種中の自己抗体の軌跡は、感染の過程で多数の増加および新たな自己抗体反応性を示す中等度または重度の急性新型コロナウイルス感染症患者で観察されるものとは著しく異なります（図2D）。 重度の新型コロナウイルス感染症患者のほぼ半数と中等度の新型コロナウイルス感染症患者の3分の1は、少なくとも1つの自己抗体反応性の増加または新たな自己抗体反応性を示し、かなりの部分は複数の自己抗体反応性を示した。 (それぞれ図2E、S4A)。 逆に、この現象はワクチン接種中には非常にまれでした。 ワクチンコホート間で検出された合計1,034の自己抗体反応性のうち、ワクチン接種後数か月で新たに生じたのはわずか15（1.45％）でした（図S4B）。 COVID-19患者の場合、総自己抗体463個（5.18％）のうち24個の新たな自己抗体反応性が検出されました（図S4C）。 この指標は、ワクチンコホートで使用された大規模な更新されたライブラリと比較して、急性 新型コロナウイルス感染症コホートで検査された抗原ライブラリ（2777 抗原 - Exo201 ライブラリ）が小規模であるため、新型コロナウイルス感染症による自己抗体の増加を過小評価している可能性があります。 (6183 抗原)、およびこれらの個人を監視する期間が短くなりました。 同様に、これらの患者の感染前ベースラインが欠如しているため、感染後、各患者の最初のサンプルが収集される前に生じた新しい自己抗体反応性の検出ができなくなります。 全体として、自己抗体の反応性はワクチンコホートでは安定していましたが、アダリムマブ療法（抗 TNFα モノクローナル抗体）の投与前と投与後の間に、アダリムマブ療法（抗 TNFα モノクローナル抗体）を開始した関節リウマチ患者 1 名における TNFα の REAP スコアの増加が観察されました。ワクチン接種サンプル（図S4D）。 この発見は、時間の経過とともに新しい自己抗体を検出する REAP の感度を示しています。

症状発現から平均10.3日（最初の時点）から18.1日（最終時点）日である急性新型コロナウイルス感染症コホートと、少なくとも28日間の期間が義務付けられているワクチン接種コホートとの間の時間的差異を説明するため。場合によっては2回目の投与後から4か月後、1回目の投与または症状発現から28日以内の時点で別の分析も実施しました。 この時間的に一致した分析では、上記の結論は変更されておらず、急性COVID-19患者では再び大幅に増加した（図S5A）および新しい（図S5B）自己抗体反応性と、全体的な自己抗体デルタが大幅に増加しました（図S5C）。 。

ワクチン接種患者と比較して、新型コロナウイルス感染症患者における自己抗体反応性の増加の大きさに関連する要因をより深く理解するために、多重線形回帰を実行してこの現象をモデル化しました。 COVID-19 コホートのモデル (調整済み R2: 0.1785、p 値: 0.015) では、年齢、女性の性別、および臨床重症度スコア 6 の増加は、自己抗体反応性の増加の大きさと有意に関連していました (p = 0.0482、p = 0.0185、p = 0.0143、それぞれ）（図S6A〜D）。 さらに、年齢と性別のみの個人差を考慮した基本モデルと比較して、臨床スコアの追加によりモデル全体の適合度が大幅に向上しました (p = 0.01328)。 逆に、Benaroya ワクチンコホートモデル（調整済み R2: 0.0049、p 値: 0.39）では、性別、年齢、モニタリング期間、ワクチンの種類、疾患状態（健康か自己免疫か）のいずれも、感染症の増加の大きさと有意な関連はありませんでした。自己抗体反応性（図S6E）。 まとめると、COVID-19 ワクチン接種と SARS-CoV-2 ワクチン接種の間の自己抗体の軌跡を比較すると、新型コロナウイルス感染症患者は、最も高い臨床重症度スコア、年齢、女性の性別と相関する、新たな自己抗体と増加した自己抗体の特徴的なパターンを示していることがわかります。 逆に、自己免疫傾向のある個人であっても、ワクチン接種中の自己抗体の変化は、ワクチン接種を受けていない対照と同様であり、新たな反応性または増加した反応性の識別可能なパターンはありませんでした。

最後に、我々は、SARS-CoV-2 mRNA ワクチン接種に関連して報告されている、稀ではあるが潜在的に重篤な有害事象である mRNA ワクチン関連心筋炎患者における細胞外自己抗体のプロファイリングを試みました5。 これを調査するために、2021年5月から10月までにYNHHに来院し、2回目のmRNAワクチン投与後1〜3日（平均：2.75）に始まったMRIで心筋炎が確認された患者8人の血漿サンプルに対してREAPを実行しました（補足表6）。 心筋炎コホートにはファイザーワクチンのみが投与されました。これは、この研究の時点で承認された唯一のmRNAワクチンであったためです。 図 2F は、心筋炎患者と年齢および性別が一致した対照の REAP 自己抗体反応性スコアのヒートマップを示しています。 心筋炎患者は、対照と比較して自己抗体の数の増加を示さなかった（図2G）。また、心臓または内皮に富む抗原、または抗Bアドレナリン受容体抗体など、以前に心臓の炎症性疾患に関与していた抗原に対する自己抗体も示さなかった12。 最近、ある研究では、ワクチン関連心筋炎患者において機能的な抗 IL1RA 自己抗体が高頻度で存在することが報告されました 13。 興味深いことに、我々のコホートでは、REAP または IL-1RA ELISA によって IL-1RA 自己抗体は検出されませんでした (図 2H、S7A)。 この矛盾は、コホート人口統計の違い、または患者がこの治療を受けたかどうかが記載されていない別の報告におけるIL-1RA生物学的製剤に対する抗薬物抗体の頻度の高さによるものである可能性があります。

ここでの我々の発見は、B細胞の活性化や形質細胞浸潤とは対照的に、ワクチン関連心筋炎における自然免疫の活性化と、活性化された細胞傷害性CD8 T細胞およびNK細胞の頻度の増加を強調するいくつかの最近の報告と一致している14、15、16。 ただし、酵母ディスプレイ技術の制限により、REAP ライブラリーには細胞内タンパク質が含まれていません。 したがって、我々の発見は、他のタイプの心筋炎でも以前に報告されている抗ミオシンなど、細胞内を標的とする自己抗体が存在する可能性を排除するものではありません。 しかし全体として、我々の結果は、細胞外抗原に特異的な自己抗体の変化がmRNAワクチン関連心筋炎の根底にある可能性は低いことを示している。

ワクチン接種後に発生した少数の新たなまたは増加した自己抗体反応性は検出されましたが、ワクチン接種を受けていない対照群にこの現象が存在することは、これがワクチン接種の効果ではなく、自己抗体濃度の生理学的変動による可能性があることを示唆しています。 さらに、ワクチン接種患者における因果関係のある、または定型的な自己抗体反応に反対する要因がいくつかあります。 これらには、自己免疫患者と健康な患者における自己抗体の変化に差がないことが含まれます。 正味の自己抗体の変化はゼロ付近に集中していたという事実（すなわち、ワクチン接種後に増加した自己抗体反応の数と減少した自己抗体反応の数がほぼ同じ）。 そして、mRNAワクチン関連心筋炎の有無にかかわらず、患者間で共有される自己抗体が存在しないこと。

さらに、ワクチン接種後に自己抗体の変化が観察されないことは、疾患の経過中に生じる新たな自己抗体反応性の増加に関連する急性新型コロナウイルス感染症とは著しく対照的でした。 この発見は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における病理学的体液性免疫機能不全の新たな状況と一致しており、全身性エリテマトーデス（SLE）17を思わせる過剰なB細胞反応と、血栓性症候群18を引き起こし、1型IFNプログラムの機能を低下させる自己抗体の産生を引き起こしている19、20。サイトカインおよびケモカインのシグナル伝達を中和する7. これらの自己抗体の生成の背後にあるメカニズムは不明ですが、病理学的炎症が役割を果たしていることは考えられます。たとえば、組織損傷や隔離された抗原の露出、高炎症性サイトカイン環境による自己反応性 B 細胞クローンの傍観者活性化、および/または多重特異性 B 細胞クローンの過剰な増殖。 急性新型コロナウイルス感染症とワクチン接種の間の自己抗体動態の違い、および最も高い新型コロナウイルス感染症の臨床重症度スコアと反応性の増加の大きさとの相関は、自己抗体の誘導が属性ではなく新型コロナウイルス感染症の免疫病理学に関連しているという考えをさらに裏付けるものである。 SARS-CoV-2 スパイク抗原の影響により、「分子模倣」などの現象が引き起こされます。

CDCは、突出感染の増加を理由に、免疫抑制療法を受けている自己免疫疾患患者を含む免疫不全患者に対して、3回目と4回目のmRNAワクチンの接種を引き続き推奨している21。 このテーマは、現在進行中のいくつかの臨床試験の焦点となっています。 私たちの研究は、特定の診断および投薬グループのサンプルサイズが限られていますが、自己免疫/免疫抑制患者における防御免疫の相関関係として抗SARS-CoV-2力価に依存することの限界を浮き彫りにしています。 特に、ほとんどの自己免疫患者はワクチン接種後にRBD特異的抗体を生成しますが、抗体力価と中和能力の相関が強い健康な人とは異なり、彼らの抗体は中和しないことが多いことがわかりました。 これは、これらの個人で生成される抗 SARS-CoV-2 抗体反応が、たとえば、重要ではないエピトープの標的化や防御的な抗 N 末端ドメイン (NTD) 抗体の欠如により、制限され、効果が低下している可能性があることを示唆しています 22 。 別の最近の報告によれば、これは、中和抗体反応を生成する可能性が最も低い B 細胞除去療法を受けている個人で特に顕著でした 23。 興味深いことに、これらの患者の一部は、完全なSタンパク質に対する非中和抗体を生成しましたが、これはおそらくB細胞枯渇によって制限された非効率的な体液性反応を反映していると考えられます。 ただし、我々の研究では、SARS-CoV-2特異的免疫の重要な寄与因子であることが示されているSARS-CoV-2ワクチン接種に対するT細胞応答を測定していないことに注意することが重要である24,25。 これは、オクレリズマブを投与されている MS 患者で観察されたように、ワクチン接種後の体液性免疫と細胞性免疫の防御が相関するとは予想されない免疫抑制状態にある個人に特に関係があります 23。 したがって、私たちの研究では、個人の免疫防御の完全な程度を明確に推測することはできません。

結論として、SARS-CoV-2感染とはまったく対照的に、mRNAワクチン接種は細胞外プロテオームに対する新たな自己抗体反応の発現とは関連していないことが判明した。 さらに、mRNAワクチン接種後に自己免疫患者と健康な患者で引き起こされるSARS-CoV-2応答の質の違いにもかかわらず、既存の自己免疫疾患またはワクチンを患っている患者であっても、細胞外自己抗原に対する自己抗体の動態に違いはなかった。関連する心筋炎。 したがって、この研究は、mRNAワクチンの新たな安全性プロファイルを補強し、SARS-CoV-2免疫を新型コロナウイルス感染症の潜在的な長期自己免疫後遺症から切り離す能力を強調するものである。

BRI コホートでは、自己免疫のある被験者とない被験者が、BRI 治験審査委員会によって承認されたプロトコール番号 IRB08108 に基づいて登録されました。 すべての被験者は、研究プロトコールに従ってこの研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供した。 イェール大学の HCW コホートについては、イェール大学の人間研究保護プログラムの施設内審査委員会によって承認されたプロトコル番号 2000028924 に基づいて被験者を登録しました。 登録された参加者全員からインフォームドコンセントが得られました。 コロナバックブースター研究は、ドミニカ共和国国家生命倫理委員会（CONABIOS）によって承認されました。 参加者は不活化全ビリオンワクチンCoronaVacを2回接種され、続いてCoronaVacの2回目の接種から少なくとも4週間後にBNT162b2追加接種を受けた。 すべての DR 参加者は、この観察研究に登録することに同意しました。 心筋炎コホートについては、イェール大学人間研究保護プログラム治験審査委員会によって承認されたプロトコール番号2000028924および1605017838に基づいて被験者を登録した。 登録された参加者全員からインフォームドコンセントが得られました。 ここに記載されているすべてのヒト被験者の研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。

研究計画では性別が考慮され、可能な限りほぼ同じ割合の男性と女性の参加者を集めることが目標でした。 性別は参加者の自己申告に基づいて決定されました。

急性新型コロナウイルス感染症コホートの患者は、前述のように酸素レベルと ICU 要件に基づいて疾患の重症度によって層別化されました11。 中等度の疾患状態（臨床スコア 1、2、または 3）は次のように定義されました：（1）酸素補給なしで入院を必要とする SARS-CoV-2 感染、（2）非侵襲的な酸素補給（<3 L/分、十分）を必要とする感染>92% SpO2 を維持するために）、または (3) 非侵襲性酸素補給を必要とする感染症（>3 L/min、>92% SpO2 を維持するのに十分、または SpO2 > 92% を維持するために >2 L の酸素補給が必要で、高感度 C 反応性タンパク質 (CRP) > 70 であり、トシリズマブを受けている)。 重篤な疾患状態（臨床スコア 4 または 5）は、スコア 3 の基準を満たすと同時に、YNHH 集中治療室（ICU）への入院と SpO2 > 92% を維持するために 6 L 以上の酸素補給が必要である (4)、または感染症が必要であると定義されました。グルココルチコイド/昇圧剤の投与に加えて、侵襲的機械換気および/または体外膜型人工肺 (ECMO)。 死亡した患者には臨床スコア 6 が割り当てられました。 ただし、この研究では重症群に含まれています。

最初の酵母ライブラリー (Exo201) は、以前に記載されているように生成されました 7,10。 Exo201 では、マルチパス膜タンパク質の最大の細胞外ドメインのみがライブラリーに含まれていました。 この研究では、15 アミノ酸を超えるマルチパス膜タンパク質のすべての細胞外ドメインを補足することにより、ライブラリをさらに拡張しました。 さらに、たとえば PCR の失敗により Exo201 で失敗した、より大きな抗原を特定して追加しました。 新しく追加された抗原のインベントリは補足データセット 1 にまとめられています。新しい抗原の DNA は、TWIST Bioscience によって遺伝子断片 (300 ヌクレオチドを超える抗原の場合) またはオリゴ プールとして合成され、5' 配列 (CTGTTATTGCTAGCGTTTTAGCA) と 3' 配列が含まれます。 ' 配列 (GCGGCCGCTTCTGGTGGC) PCR 増幅用。 オリゴプールを PCR 増幅し、バーコードフラグメントで酵母に形質転換した後、前述のようにバーコードと抗原のペアリングを同定しました 7,10。 次に、この新しい酵母ライブラリーを最初のライブラリー (Exo201) と 1:1 の比率でプールし、新しいバージョンのライブラリー (Exo204) を生成しました。

抗体の精製は、以前に記載されているように実行されました7、10。 簡単に説明すると、トリトン X-100 と RNase をそれぞれ最終濃度 0.5% と 0.5 mg/ml で患者血漿に添加し、エンベロープ RNA ウイルスを不活化するために 30 分間インキュベートしました。 20 μL のプロテイン G 磁性樹脂 (溶解溶液) を洗浄し、PBS に再懸濁し、50 μL の不活化血漿に加えました。 血清と樹脂の混合物を振盪しながら 4 °C で 3 時間インキュベートしました。 樹脂をPBSで洗浄し、90μLの100mMグリシンpH2.7に5分間再懸濁した。 上清を抽出し、10 μL の滅菌 1 M Tris pH 8.0 に加えました。 酵母の吸着は、以前に記載されているように実行されました7、10。 簡単に言うと、空のベクター (pDD003) 酵母を 1:10 SDO-Ura:SGO-Ura で 18 時間培養することによって誘導しました。 108 個の誘導酵母を PBE (0.5% BSA および 0.5 mM EDTA を含む PBS) で洗浄し、100 μL の精製 IgG で再懸濁し、振盪しながら 4 °C で 3 時間インキュベートしました。 酵母欠乏IgGを、3000gで3分間遠心分離することにより、0.45μmフィルタープレートを通して酵母-IgG混合物から溶出した。

酵母ライブラリーの選択は、以前に記載されているように実行されました7、10。 簡単に説明すると、Exo201 (急性 COVID-19 コホート) または Exo204 (BRI、エール HCW、コロナバック、縦方向コントロール、および心筋炎コホート) 酵母ライブラリーを 1:10 SDO-Ura:SGO-Ura で培養した OD 1 で誘導しました。選択前に、選択前ライブラリーと選択後ライブラリーとの比較を可能にするために、58個の誘導酵母を保管した。 108 個の誘導酵母を PBE で洗浄し、滅菌 96 ウェル プレートのウェルに加えました。 10 マイクログラムの酵母吸着 IgG を 100 uL PBE 中で二重に酵母ライブラリーに加え、4℃で 1 時間インキュベートしました。酵母を PBE で洗浄し、1:100 ビオチン抗ヒト IgG Fc 抗体 (クローン HP6017、BioLegend) とともにインキュベートしました。 #409308、またはクローン QA19A42、Biolegend #366918) を 30 分間使用します。 酵母をＰＢＥで洗浄し、１：２０希釈のストレプトアビジンマイクロビーズ（＃１３０－０４８－１０１、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）とともに３０分間インキュベートした。 酵母を PBE に再懸濁し、製造業者の指示に従って、および以前に記載されているように、MultiMACS M96 Separator (Miltenyi Biotec) を使用したポジティブ磁気選択によって IgG 結合酵母を単離しました 7,10。 選択した酵母を 1 mL SDO-Ura に再懸濁し、30 °C で 24 時間インキュベートしました。

NGS ライブラリの調製は、前述のように実行されました 7,10。 簡単に言うと、標準的な製造業者のプロトコールに従って、Zymoprep-96酵母プラスミドミニプレップキットまたはZymoprep酵母プラスミドミニプレップIIキット(Zymo Research)を使用して、酵母ライブラリーからDNAを抽出した。 前述のように、PCR の最初のラウンドは、酵母プラスミド上のタンパク質表示バーコードを含む DNA 配列を増幅するために使用されました 7,10。 前述のように、Nextera i5 および i7 デュアルインデックス ライブラリ プライマー (Illumina) を使用して、1 μL のステップ 1 PCR 産物に対して PCR の 2 回目のラウンドを実行しました 7,10。 PCR産物をプールし、1%アガロースゲル上で泳動し、257塩基対のバンドに対応するDNAを切断した。 DNA (NGS ライブラリー) は、QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen) を使用して、標準的な製造業者のプロトコールに従って抽出されました。 NGS ライブラリーは、Illumina NextSeq550 および 75 塩基対シングルエンド シーケンスを備えた NextSeq 高出力シーケンス キットを使用して、メーカーの標準プロトコルに従ってシーケンスされました。 サンプルあたり平均して少なくとも 200,000 リードが収集され、事前選択ライブラリーは他のサンプルよりも少なくとも 10 倍深くサンプリングされました。 リード数が 50,000 未満のサンプルは、シーケンス失敗として破棄されました。

REAP スコアは前述のように計算されました 7,10。 簡単に説明すると、カスタム コードを使用して生の NGS データからバーコード カウントが抽出され、技術的な複製からのカウントが合計されました。 次に、edgeR26 とカスタム コードを使用して、凝集体とクローンの濃縮を計算しました。 凝集濃縮とは、特定のタンパク質に関連するすべてのバーコードの、プレ ライブラリーに対するポスト ライブラリーの合計の log2 倍数変化であり、負の倍数変化の代わりに 0 が入ります。 クローン濃縮の Log2 倍率変化値は同じ方法で計算されましたが、特定のタンパク質に関連付けられたすべての固有のバーコードにわたるバーコード数は合計されませんでした。 所定の反応性に対するクローン濃縮度は、全クローンのうち濃縮されたクローンの割合として定義されました (log2 倍率変化 ≥ 2)。 特定のタンパク質の凝集体 (Ea) とクローン濃縮 (Ec)、特定のタンパク質を表示する固有の酵母クローン (固有の DNA バーコードを持つ酵母) の数に基づくスケーリング係数 (βu)、およびスケーリング係数 (βf)特定のタンパク質を表示するライブラリー内の酵母の全体的な頻度に基づく REAP スコアを入力として使用し、REAP スコアを計算します。REAP スコアは次のように定義されます。

βu と βf は、ライブラリ内の固有のバーコードの数が少ない、または頻度が低いタンパク質の REAP スコアに段階的にペナルティを与える対数スケーリング係数であり、以前の出版物で詳細に説明されています 7、10。

すべてのサンプルにわたって平均 REAP スコアが 0.5 を超える抗原は非特異的結合剤として定義され、さらなる分析から除外されました。 自己抗体反応性は、REAP スコアが 2 を超え、行 (抗原) ごとの Z スコア閾値が 1.96 を超える抗原として定義されました (特に記載のない限り)。

TMPRSS2-VeroE6 腎上皮細胞は、1% ピルビン酸ナトリウム (NEAA) および 10% ウシ胎児血清 (FBS) を添加したダルベッコ改変イーグル培地 (DMEM) で 37 °C、5% CO2 で培養しました。 この細胞株は、マイコプラズマによる汚染については陰性であると検査されました。 SARS-CoV-2 リネージ A(USA-WA1/2020) は BEI Resources (#NR-52281) から入手し、TMPRSS2-VeroE6 で増幅しました。 細胞を MOI 0.01 で 3 日間感染させて作業ストックを生成し、インキュベーション後、上清を遠心分離 (450 g × 5 分) によって清澄し、0.45 μm フィルターで濾過しました。 次に、ペレット化したウイルスを PBS に再懸濁し、-80 °C で保存するために等分しました。 ウイルス力価は、TMPRSS2-VeroE6 を使用した標準的なプラークアッセイによって測定されました。 簡単に説明すると、ウイルスの段階希釈液 300 μl を使用して、MEM 添加 NaHCO3、4% FBS、0.6% Avicel RC-581 中で Vero E6 細胞を感染させました。 感染後 48 時間で、10% ホルムアルデヒドで 1 時間固定し、続いて 20% エタノール中の 0.5% クリスタル バイオレットで染色することにより、プラークを分解しました。 プラークの計数を可能にするために、プレートを水ですすいだ。 すべての実験は、エール大学環境安全衛生局の承認を得て、バイオセーフティ レベル 3 の実験室で行われました。

中和アッセイは以前に記載されているように実施されました9。 簡単に説明すると、ワクチン接種を受けた個体からの血清を56℃で30分間熱処理した。 1:10 から 1:2430 まで 6 倍段階希釈した血漿を SARS-CoV-2 系統 A(USA-WA1/2020) と 37 °C で 1 時間インキュベートしました。 続いて、吸着のために、混合物を 12 ウェル プレート内で TMPRSS2-VeroE6 とともに 1 時間インキュベートしました。 次いで、細胞を、ＭＥＭを補充したＮａＨＣＯ３、４％ＦＢＳ、０．６％Ａｖｉｃｅｌ混合物で重層した。 感染後 40 時間で、10% ホルムアルデヒドで 1 時間固定し、続いて 0.5% クリスタル バイオレットで染色することによりプラークを分解しました。 すべての実験は、60 ～ 120 個のプラーク/ウェルを生成する確立されたウイルス濃度でベースライン対照血清と並行して実行されました。

ELISA は前述のように実行されました9。 簡単に説明すると、血清中の潜在的なウイルスによるリスクを軽減するために、Triton X-100 と RNase A をそれぞれ最終濃度 0.5% と 0.5 mg/ml で血清サンプルに添加し、使用前に室温 (RT) で 30 分間インキュベートしました。 。 96 ウェル MaxiSorp プレート (Thermo Scientific #442404) を、50 μl/ウェルの組換え SARS Cov-2 S Total (ACROBiosystems #SPN-C52H9-100 μg) または RBD (ACROBiosystems #SPD-C52H3-100 μg) タンパク質でコーティングしました。 ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌの濃度で調製し、４℃で一晩インキュベートした。 コーティング緩衝液を除去し、プレートを200μlのブロッキング溶液(0.1% Tween-20、3%粉乳を含むPBS)とともに室温で1時間インキュベートした。 血漿を希釈溶液（0.1% Tween-20、1%粉乳を含むPBS）で1:100、1:200、1:400、および1:800に連続希釈し、100μlの希釈血清を2時間かけて添加した。 RT。 ヒト アンチ スパイク (SARS-CoV-2 ヒト アンチ スパイク (AM006415) (アクティブ モチーフ #91351) を連続希釈して標準曲線を作成しました。プレートを PBS-T (0.1% Tween-20 を含む PBS) で 3 回洗浄しましたおよび希釈溶液で希釈した 50 μl の HRP 抗ヒト IgG 抗体 (GenScript #A00166、1:5000) を各ウェルに添加し、室温で 1 時間インキュベートした後、プレートを PBS-T で 6 回洗浄しました。 100μlのTMB基質試薬セット(BD Biosciences #555214)を加え、5分後に2N硫酸を加えて反応を停止し、プレートを450および570nmの波長で読み取った。

ELISA は前述のように実行されました 7。 簡単に説明すると、96 ウェル MaxiSorp プレート (Thermo Scientific #442404) を PBS 中の組換え IL-1RA タンパク質 (Biolegend #553906) 200 ng でコーティングし、4℃で一晩インキュベートしました。 プレートを捨て、2% ヒト血清アルブミンとともにインキュベートしました。 (HSA) (Celprogen #HSA2001-25-2) を PBS 中で室温で 2 時間洗浄しました。 プレートを２００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ ０．０５％ Ｔｗｅｅｎ）で３回洗浄した。 サンプルを2% HSAで希釈し、プレートに加えて室温で2時間インキュベートしました。 マウス抗ヒト IL-1RA (Prospec #ant-238) をポジティブコントロールとして使用しました。 プレートを洗浄緩衝液で６回洗浄した。 ２％ＨＳＡで１：１００００に希釈したヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、＃ＡＰ１１３Ｐ）をプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。 陽性対照として、2% HSA 中の 1:5000 ヤギ抗マウス IgG Fc (Thermo Fisher Scientific、#A16088) を使用しました。 プレートを6回洗浄した。 プレートを１００μｌのＴＭＢ基質試薬セット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃５５５２１４）で発色させ、５分後に２Ｎ硫酸を加えて反応を停止させた。 次いで、プレートを450 nmの波長で読み取った。

実験の統計的な詳細は、図の凡例に記載されています。 すべての REAP スクリーニング、ELISA、および中和アッセイは 2 つの技術的反復で実行されました。 データ分析は、R、Python、Excel、GraphPad Prism を使用して実行されました。 サンプルサイズを事前に決定するために統計的手法は使用されませんでした。 中等度または重度の疾患を患っていない場合、または時点が1回のみである場合、患者は急性COVID-19コホートから除外されました。これは、本研究で必要な縦断的分析が不可能になるためです。 不明瞭なサンプルラベルまたは明らかなクロスウェル汚染が検出された場合、患者はワクチン接種コホートから除外されました。 さらに、REAP プロセスの失敗と自己抗体データの欠如により、1 人の患者が除外されました。 2 人の患者は心筋炎コホートから除外されました。1 人の患者は血液サンプルの前に IVIG を受けました。これにより REAP の結果が複雑になり、結果が解釈できなくなりました。 1 人の患者はワクチン接種後 21 日で心筋炎を発症しましたが、これは非典型的な時間経過であるため、心筋炎の原因 (ウイルス対ワクチン) を特定できませんでした。 実験はランダム化されていませんでした。

急性 新型コロナウイルス感染症 コホートおよびベナロヤ コホートについては、関連する臨床注釈を受け取る前に、研究者によって REAP および ELISA/中和研究が実施されました。 Yale HCW コホート、CoronaVac コホート、および心筋炎コホートについては、研究者は REAP/ELISA/中和研究の時点で臨床注釈を受け取りました。 ただし、サンプルはランダム化されたプレート レイアウトで同じ方法で分析されました。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Portfolio Reporting Summary を参照してください。

この論文で報告されるすべてのデータは、要求に応じて責任著者によって共有されます。 この論文で報告されたデータを再分析するために必要な追加情報は、要求に応じて責任著者から入手できます。 ソースデータはこの文書で提供されます。

原稿に含まれる結果と図を生成するために使用されたコードは、要求に応じて責任著者によって共有されます。

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後方支援をしていただいた Suzanne Fischer と、有益な議論をしていただいた Jonathan Klein に感謝いたします。 Rachel Hartley は、BRI コホートのサンプルと臨床データの追跡において重要な支援を提供しました。 募集、登録、BRI コホート研究訪問の実施に尽力いただいた Andrew Pickles、Heather White、Kassidy Benoscek、Kimberly Varner に感謝します。 Carla Greenbaum 医師はこの研究に関するアドバイスとコンサルティングを提供し、Uma Malhotra 医師は BRI IRB プロトコールの監督を行いました。 また、BRI コホートの研究参加者を募集する際にご協力いただいたバージニア メイソン フランシスカン保健リウマチ科の臨床医およびスタッフに感謝します。 図 1A は BioRender.com で作成されました。 この研究は、Mathers Family Foundation (AMR および AI へ)、Ludwig Family Foundation (AMR および AI へ)、および Yale Cancer Center Support Grant 3P30CA016359-40S4 (AMR へ) の補足によって支援されました。 IMPACT は、エール大学 新型コロナウイルス感染症研究資源基金から支援を受けました。 Benaroya Family Foundation、Leonard and Norma Klorfine Foundation、Glenn and Mary Lynn Mounger、および Monolithic Power Systems は、この取り組みのために BRI に財政的支援を提供しました。 AMR はさらに、NIH 長官早期独立賞 (DP5OD023088) およびロバート T. マクラスキー財団によって支援されています。 JRJ は、エール大学医学者トレーニング プログラム T32GM007205 によってサポートされています。 CL はピュー ラテン アメリカ フェローです。 AI はハワード ヒューズ医学研究所の研究者です。

これらの著者は同様に貢献しました: Jillian R. Jaycox、Carolina Lucas、Inci Yildirim。

米国コネチカット州ニューヘブンのエール大学医学部免疫生物学科

ジリアン・R・ジェイコックス、キャロライナ・ルーカス、イル・ダイ、エリック・Y・ワン、バルター・モンテイロ、キャリー・L・ルーカス、岩崎暁子、アーロン・M・リング

米国コネチカット州ニューヘブンのイェール大学医学部感染症および国際保健部門小児科

パール・イルディリム

エール大学グローバルヘルス研究所、米国コネチカット州ニューヘブン

インジ・ユルディリム＆サード・オメル

米国ワシントン州シアトル、バージニア メイソンのベナロヤ研究所、介入免疫学センター

サンドラ・ロード＆ケイト・スピーク

バージニア メイソン メディカル センター、シアトル、ワシントン州、米国

ジェフリー・カーリン＆喜多まり子

米国ワシントン州シアトル、バージニア メイソンのベナロヤ研究所、トランスレーショナル リサーチ プログラム

ジェーン・H・バックナー

米国コネチカット州ニューヘブンのイェール公衆衛生大学院生物統計学部

馬双歌

米国コネチカット州ニューヘブンのイェール大学医学部感染症部門医学部

メリッサ・キャンベル、アルバート・コー、サード・オマー

米国コネチカット州ニューヘイブン、イェール公衆衛生大学院微生物病疫学教室

アルバート・コー＆サード・オメル

ハワード・ヒューズ医学研究所、チェビー・チェイス、メリーランド州、米国

Akiko Iwasaki

米国コネチカット州ニューヘブンのエール大学医学部薬理学教室

アーロン・M・リング

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JRJ、CL、YD、VMが実験を実施した。 IY は、イェール大学の医療従事者と心筋炎の患者サンプルと臨床注釈を提供しました。 JB、CS、MK、SL、および JC は、BRI コホートサンプルと臨床注釈を提供しました。 JRJ、EYW、CLがデータを分析した。 SM は統計とデータ分析の監督を提供しました。 AK、MC、SO、CS、AI、AMR がプロジェクトの監督を行いました。 JRJとAMRが論文を執筆した。

ケイト・スピーク、岩崎明子、またはアーロン・M・リングへの通信。

EYW、YD、AMR は REAP テクノロジーを説明する特許の発明者であり、AMR は Seranova Bio の創設者です。 残りの著者は競合する利益を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた他の匿名の査読者に感謝します。 査読レポートが利用可能です。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

ジェイコックス、JR、ルーカス、C.、イルディリム、I. 他 SARS-CoV-2 mRNA ワクチンは、抗ウイルス免疫を体液性自己免疫から切り離します。 Nat Commun 14、1299 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41467-023-36686-8

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受信日: 2022 年 8 月 1 日

受理日: 2023 年 2 月 9 日

公開日: 2023 年 3 月 9 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36686-8

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